Tuberculosis unravelled
L.kok, S.Wijdeveld, E. de Morrée en M. Rooijmans
11 juni 2008. Vanuit Engeland zijn twaalf met bovine tuberculose besmette kalveren geïmporteerd naar zes bedrijven in Nederland. Als gevolg daarvan werden 27 bedrijven geblokkeerd en 4000 runderen getest. De met tuberculose besmette kalveren werden gedood. Sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw wordt bovine tuberculose met succes bestreden. Bewaking van de huidige vrijstatus geschiedt onder andere door monitoring aan de slachtlijn. Daarnaast worden importrunderen alleen geaccepteerd met een geldig gezondheidscertificaat; dit geeft een garantie ten aanzien van de tuberculosestatus. Voor Nederland vormt de import van vee uit niet-vrije landen hierbij de grootste risicofactor (16).
Bovine tuberculose wordt veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium bovis. Naast M. bovis en M. tuberculosis, humaan de meest belangrijke verwekker van tuberculose, behoren M. avium, M. pinnipedi, M. africanum, M. microti, M. caprae en M. canetti tot het Mycobacterium Tuberculosis Complex. Deze agentia kunnen bij verschillende diersoorten en de mens een (latente) chronische infectie veroorzaken (2,7,8,13). Wanneer er predisponerende factoren in het spel zijn, kunnen de mycobacteriën in verschillende diersoorten tot proliferatie overgaan.
Hierbij kunnen de typische tuberkels ontstaan; een ontstekingshaard met verkazing, microscopisch gekenmerkt door reuscellen van het Langerhanstype (9). Het klinisch beeld omvat verder een fluctuerende lichaamstemperatuur, wisselende eetlust en progressieve vermagering (13).
De Nederlandse veestapel is vrij van bovine tuberculose, maar bij dierentuindieren, hobby-hoenderachtigen, fretten en gezelschapsvogels komen Mycobacterium spp. nog steeds voor. Vanwege het zoönotisch risico is het voor een dierenarts van belang altijd bedacht te blijven op tuberculose.
Wereldwijd gezien is tuberculose vooral een probleem in wildlife populaties en bij dierentuindieren (12). In Engeland bijvoorbeeld, vormt de dassenpopulatie een infectieus reservoir voor de rundveestapel, waardoor men daar tot op de dag van vandaag bovine tuberculose niet onder controle heeft. Dezelfde situatie doet zich voor in de Verenigde Staten met de wilde herten; de possum zorgt voor problemen in Nieuw Zeeland en Australië (13).
Prof. Dr. Victor Rutten, als immunoloog werkzaam bij de faculteit Diergeneeskunde in Utrecht daarnaast deels aangesteld bij het Department of Tropical Veterinary Diseases van de Faculty of Veterinary Science in Pretoria en onlangs geïnterviewd voor dit artikel, is betrokken bij onderzoek naar het voorkomen van tuberculose bij wildlife in Zuid Afrika. Het Krugerpark aldaar heeft te maken met geïnfecteerde buffels. Op de buffelpopulatie heeft tuberculose geen grote invloed, maar leeuwen worden geïnfecteerd door predatie van zieke verzwakte buffels. De besmettingsgraad in de leeuwenpopulatie ligt op dit moment, vooral in het zuidelijke deel van het park, om en nabij de vijftig procent (10). De overlevingskans van een besmette leeuw is klein en ze sterven vaak door chronische vermagering. Daarnaast is er nog geen adequate wijze van diagnose of bestrijding; onderzoek op dit gebied hoogst noodzakelijk (4).
Bij de leeuwen in het Krugerpark is tuberculose bij het leven alleen te diagnosticeren door het toepassen van de huidtest, vergelijkbaar met de Mantouxtest bij de mens. Bij deze test wordt M. bovis en M. avium antigeen intradermaal aangebracht. Na twee tot drie dagen moet de test worden afgelezen; een zwelling van de huid rondom de injectieplaats geeft een positieve testuitslag. Dit is één van de problemen waar het Krugerpark tegenaan loopt. De dieren moeten voor de huidtest twee keer gevangen worden met een paar dagen tussentijd. Lang niet alle dieren komen op het lokken met kadavers en geluidsopnames af, laat staan twee keer. Daarnaast is het bij andere gevoelige diersoorten, zoals de olifant en de neushoorn niet mogelijk om de huidtest uit te voeren, vanwege de dikke huid (4,12).
In het Krugerpark heeft men ervoor gekozen geïnfecteerde dieren te doden om het tuberculoseprobleem onder controle te krijgen. Dit omdat therapie met antibiotica praktisch onuitvoerbaar is (4,12).
Bij dierentuindieren ligt dit anders. Dierentuin Artis heeft in 2006 ook te maken gehad met tuberculose. De twee Maleise tapirs, Aya en Dick, bleken na een tuberculinisatie en een ELISA test geïnfecteerd te zijn met een bacterie uit het M.Tuberculosis complex. Mark Hoyer, Hoofd Veterinaire Afdeling Dierentuin Artis Amsterdam, heeft zich destijds bezig gehouden met deze casus. De tapir is zeer gevoelig voor mycobacteriële infecties en deze dieren testen dan ook vaak positief op deze agentia. Deze uitslag kan echter vals positief zijn, waardoor uitsluitsel alleen verkregen kan worden door postmortale diagnostiek (5).
Euthanasie was voor Artis geen optie, mede door het feit dat Aya dragend was en het paar aan een fokprogramma deelneemt. Om euthanasie, zoals voorgeschreven door de overheid, te voorkómen werd een alternatief protocol opgesteld. Dit besloeg het isoleren van de dieren, het periodiek testen op mycobacteriën in een kweek van diverse excreta en het beschermen en testen van de dierverzorgers.
Hierbij heeft Dick heeft twee maal een broncho-alveolaire lavage ondergaan en is zijn feces regelmatig onderzocht. Van Aya is de placenta en de melk getest op de aanwezigheid van mycobacteriën. Bij beide tapirs waren alle testen negatief.
Daarnaast is Aya, om de kans van overdracht naar de nakomeling te minimaliseren, tijdens haar lactatieperiode negen maanden behandeld met isoniazide.
Tenslotte wordt de antilichaamtiter van alle tapirs in de gaten gehouden door middel van periodieke bloedafname.
Wellicht dat dit protocol, gericht op controle in plaats van eradicatie, in de toekomst een richtlijn kan bieden voor de behandeling van bedreigde diersoorten en dierentuindieren, waarbij euthanasie geen gewenste optie is (5).
In de literatuur is weinig terug te vinden over geschikte therapieën bij verschillende diersoorten. Daarom worden deze vaak op basis van trial en error opgesteld. De medicamenteuze behandeling van Aya is afgeleid van de therapie die humaan wordt toegepast. Deze bestaat doorgaans uit het dagelijks oraal innemen van een combinatie van verschillende antimicrobiële middelen: rifampicine, isoniazide, pyrazinamide en ethambutol (3). Voor een volwassen patiënt in de intensieve fase van de ziekte staat dit gelijk aan elf en een halve tablet dag.
Naast isoniazide en ethambutol heeft Aya ook een behandeling met rifampicine ondergaan. Alleen isoniazide gaf een therapeutische bloedspiegel; rifampicine en ethambutol waren niet in het bloed terug te vinden. Na in vitro mengen van tapirbloed met deze antibiotica, bleken ze wel gemeten te kunnen worden. Een absorptie of bindingsprobleem zou hieraan ten grondslag kunnen liggen.
In de humane sector zijn er vaste therapieprotocollen die wereldwijd gehanteerd worden. Eén van de problemen die hier spelen is dat niet alle medicijnen in een land beschikbaar zijn. Een ander groot probleem is de therapietrouw. De totale therapieduur beslaat namelijk normaliter zes maanden, wat van grote invloed is op het dagelijks leven van de patiënt. Daarnaast kunnen ernstige bijwerkingen het voltooien van deze therapie lastig maken.
Ook de resistentieproblematiek is een groeiend probleem in de humane geneeskunde. Er worden steeds vaker gevallen geregistreerd van MDR (multidrug resistant) en XDR (extremely drug-resistant) tuberculose. MDR houdt een resistentie ontwikkeling in tegen rifampicine en isoniazide; de voornaamste antibiotica van de eerstelijnstherapie. Indien er sprake is van MDR én resistentie tegen middelen van de tweedelijnstherapie: fluroquinolone en aminoglycosides, is er sprake van XDR. MDR kan genezen worden met intensieve behandeling; voor XDR bestaat geen effectieve therapie (6,14). Arts tuberculosebestrijding bij de GG&GD
Utrecht Ben Koster en ziekenhuisapotheker aan het UMC Radboud Rob Aarnoutse onderstrepen beiden dat therapietrouw van groot belang is bij het tegengaan van resistentieontwikkeling (1).
Van de wereldbevolking is één derde geïnfecteerd met M.tuberculosis en jaarlijks sterven 1,6 miljoen patiënten aan de gevolgen van deze infectieziekte (15). In het kader van de groeiende resistentie is het ontwikkelen van nieuwe medicatie van belang. Deze medicatie zou niet alleen de therapieduur moeten verkorten, maar ook minder belastend moeten zijn voor de patiënt. Daarnaast zouden ze (beter) werkzaam moeten zijn tegen MDR/XDR en latente tuberculose en gebruikt moeten kunnen worden bij HIV-patiënten. In deze laatste categorie mensen is het percentage tuberculose geïnfecteerden namelijk zeer hoog (1). De kans dat dergelijke medicijnen in de nabije toekomst op de markt komen is echter klein.
De gehele tuberculoseproblematiek roept verschillende vragen op. In hoeverre is de veterinaire situatie bijvoorbeeld van invloed op de XDR en MDR problematiek? Zorgt het veterinaire gebruik van antibiotica voor problemen in de humane sector of liggen daar toch hoofdzakelijk zaken als therapietrouw van patiënten aan ten grondslag? En het zoönotische aspect, is dit onderbelicht of niet relevant? Wat is de beste aanpak met betrekking tot het opsporen en behandelen van geïnfecteerde dieren? Het moment waarop een latent geïnfecteerd dier infectieus wordt voor zijn omgeving is namelijk niet te voorzien. Het kan zijn hele leven geïnfecteerd zijn zonder uit te scheiden. Maar uitscheiden is ook mogelijk voordat de klinische symptomen verschijnen. Hierbij zijn dier- en volksgezondheid in het geding; euthanasie van geïnfecteerde dieren minimaliseert het risico. Dat laatste is echter in veel gevallen geen gewenste optie.
Veel tegenstrijdige belangen van verschillende partijen dus.
Literatuurlijst
1) Boogaard van den, J., Kibiki,G.S., Kisanga, E.R., Boeree, M.J.
and Aarnoutse, R,E. MINIREVIEW New Drugs against tuberculosis:
problems, progress, and Evaluation of Agents in Clinical Development.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 53, 849-862 (2009)
2) Clifton-Hadley, R.S.,Suater-Louis, C.M., Lugton, I.W., Jackson,
R., Durr, P.A., Wilesmith, J.W. Mycobacterium bovis infections. In
Infectious diseases of wild mammals (ed E.S. Williams & I.K.Barker),
Iowa State University Press pp 340-361 (2001)
3) Coninx, R., Mathieu, C., Debacker, M., Mirzoev, F., Ismaelov,
A., de Haller, R., Meddings, D.R. First-line tuberculosis therapy and
drug-resistant Mycobacterium tuberculosis in prisons. Lancet,
353(9157), 969-973 (1999)
4) European Association of Zoo- and Wildlife Veterinarians
(EAZWV), 7th scientific meeting, Leipzig, Germany, 175-176 (2008)
5) Hoyer, M.J., Semrau, A., Fransen, E.J.F. Management of a TB-
positive Malayan tapir (Tapirus indicus) breeding couple in Artis Zoo-Amsterdam. European Association of Zoo- and Wildlife Veterinarians
(EAZWV), 7th scientific meeting, Leipzig, Germany, 175-176 (2008)
6) Johnston, J.C., Shahidi, N.C., Sadatsafavi, M., Fitzgerald, J.M.
Treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculosis: a systematic
review and meta-analysis. Public Library of Science, 4(9), 6914 (2009)
7) Jurcynski, K., Lyashchenko, K., Gomis, D., Lécu, A.,
Torstchanoff, S., Klarenbeek, A., Moser, I. Mycobacterium pinnipedii
infection is South American sea lions (Otaria byronia) in Europe.
Proceeding 43rd Internationalen Symposiums über die Erkankungen
des Zoo un Wildtiere, Edinburgh 2007, 180 (2007)
8) Kiers, A., Klarenbeek, A., Mendelts, B., Van Soolingen, D.,
Koëter, G. Transmission of Mycobacterium pinnipedii to humans in a
zoo with marine mammals. International Journal of Tuberculosis and
Lung Disease 12(12), 1469-1473 (2008)
9) Lav, G., Poquet, Y., Salek-Pevron, P., Puissegur, M.P., Botanch,
C., Bon, H., Levillain, F., Duteyrat, J.L., Emile, J.F., Altare, F.
Langhans giant cells from M. tuberculosis-induced human granulomas
cannot mediate mycobacterial uptake. Journal of Pathology, 211(1),
76-85 (2007)
10) Michel, A.L., Bengis, R.G., Keet, D.F., Hormeyr, M.,
Klerk, L.M., Cross, P.C., Jolles, A.E., Cooper, D., Whyte, I.J., Buss,
P., Godfroid, J. Wildlife tuberculosis in South African conservation
areas : implications and challenges. Veterinary Microbiology, 112(2-
4), 91-100 (2006)
11) Michel, A.L., Coetzee, M.L., Keet, D.F., Maré, L., Warren, R.,
Cooper, D., Bengis, R.G., Kremer, K., van Helden, P. Molecular
epidemiology of Mycobacterium bovis isolates from free-ranging
wildlife in South African game reserves. Veterinary Microbiology,
133(4), 335-343 (2008)
12) Montali, R.J., Mikota, S.K., Cheng, L.I. Mycobacterium
tuberculosis in zoo and wildlife species. Review of Science and
Technology Office International des Épizooties, 20(1), 291-303 (2001)
13) Radostits, O.M., Gay, C.C., Blood, D.C., Hinchcliff, K.W.
Veterinary Medicine: A Textbook of the Diseases of Cattle, Sheep,
Pigs, Goats and Horses, Edinburgh: W.B. Saunders Company Ltd pp.
736 (2000)
14) Shenoi, S., Friedland, G. Extensively drug-resistant
tuberculosis: a new face to and old pathogen. Annual Review of
Medicine, 60, 307-320 (2009)
15) http://www.euro.who.int/tuberculosis#
16) http://www.gddeventer.com/nl/25222685-
%5BLink_page%5D.html?opage_id=1168797&location=-
1083501812489521,1076863
